Miostatina

Resumo

A descoberta da miostatina, uma proteína que limita o desenvolvimento

do músculo esquelético, e de grande importância para a

minimização da perda de massa muscular magra em indivíduos que

possuam patologias em que a distrofia a e a atrofia a muscular sejam

muito grandes. Estudos tentam descobrir como inibir essa proteína e

os possíveis efeitos colaterais causados pela mesma. Esta revisão tem

como objetivo analisar alguns dos estudos realizados e explanar sobre

os pontos mais importantes a serem estudados sobre a miostatina.

Introdução

Apos sua descoberta inicial em 1997 por Lee e McPherron

[1], a miostatina tem levado vários pesquisadores a realizarem

trabalhos para descobrir seus mecanismos de funcionamento

e sua possível inibição para uso contra patologias em que a

perda de massa muscular seja avassaladora. Ha alguns anos, foi

observado o primeiro ser humano com uma mutação genética

em seus níveis de miostatina, crescendo assim uma criança

extremamente forte e com grande volume muscular [2].

Estudos com animais vem sendo realizados com freqüência,

porem, falta saber se a inibição da miostatina em seres

humanos não causa nenhum efeito colateral considerado

deletério.

Mecanismo de funcionamento

A miostatina e uma proteína pertencente a família das

supercitocinas dos TGF-. Seu papel alem de regular a

proliferação de mioblastos durante o período embrionário e

a síntese de proteína no músculo esquelético apos o período

embrionário, e o de regular negativamente a massa muscular

através de sua interação com o receptor ActIIb por sua junção

ativada com um propeptideo [3-6]. Tem uma maior expressão

em músculo esquelético adulto e em desenvolvimento [7].

A miostatina, como outras proteínas da família TGF-, e

produzida e secretada por uma proteína precursora através do

processo proteolítico. A maioria da miostatina circulante em

soro e associada ao seu propeptideo formando um pequeno

latente complexo [8]. Ela regula a massa muscular, agindo

diretamente nas células musculares, alem de exercer efeitos

severos sobre a inibição da diferenciação de mioblastos dentro

dos miotubos e a regulação da sobrevivência das células [9].

Existem varias outras proteínas vinculadas a miostatina,

entre elas a folistatina, alem de um fator de diferenciação do

crescimento associado a proteínas séricas (GASP-1) [10].

A via de miostatina, segundo Tobin e Celeste [11], regula

a massa muscular em inúmeros animais, desde peixes ate seres

humanos. Pequenas expressões de miostatina foram encontradas

nas células de Purkinje, nas glândulas mamarias, nos

cardiomiocitos e no tecido adiposo [9].

Segundo Wolfman et al. [12], a miostatina circula pelo

sangue juntamente de outras proteínas incluindo seu propeptideo

que mantém o terminal-C dimero em uma latente

de estado inativo. Esta latente forma de miostatina pode ser

ativada in vitro através de tratamento com acido, porem, as

maneiras de se ativar a miostatina de maneira in vivo são

desconhecidas.

In vitro, a miostatina se torna inútil ao seu propeptideo

apos tratamento proteolítico, produzindo um complexo biologicamente

inativo que e impedido de se ligar as células

responsivas [10].

Para produzir um sinal in vivo, e necessário ativar a pequena

latente complexa de miostatina através da remoção da

fração de propeptideo. No caso dos TGF-, em que as formas

são pequenas análogas latentes complexas, a ativação pode

ocorrer através de métodos fisioquímicos e proteolíticos [8].

De acordo com Bogdanovich et al. [13], o aumento da

massa muscular devido a mutações na miostatina foram reportadas

em bovinos, ratos e seres humanos. Segundo Schuelke

[2], o único caso de ser humano com mutação na miostatina

foi reportado em 2004.

Estudos com animais

Em estudos realizados por Zhu et al. [14] com ratos,

o grupo em que a miostatina foi bloqueada por completo

mostrou aumento no volume das fibras musculares. Não foi

observado aumento significativo no numero de fibras musculares,

sugerindo que o efeito hipertrófico da miostatina e

independente de seu efeito hiperplásico. Portanto, a função

da miostatina esta envolvida mais com a hipertrofia do que

com a hiperplasia.

Outro estudo com ratos realizado por Bogdanovich et al.

[15] mostra que apos três meses de injeções de anticorpos

bloqueadores de miostatina, os ratos incrementaram a massa

muscular, o peso corporal, o tamanho dos músculos e a forca

muscular absoluta alem de uma diminuição significativa na

degeneração muscular e as concentrações de creatina kinase.

Apos o bloqueio da ação da miostatina em roedores, pode

ser observado um grande incremento na massa muscular

através da desinibição das células musculares progenitoras não

havendo quaisquer efeitos colaterais deletérios [16].

Em estudo realizado por Lin et al. [17] também com ratos,

apos o bloqueio da ação da miostatina, foi observado uma

diminuição no tecido adiposo e aumento muscular significativamente

grande, sendo que, este aumento muscular esta ligado

a redução na formação de gordura e, conseqüentemente, uma

queda na secreção de leptina.

Estudo conduzido por Tay et al. [18] com bovinos, em

que a miostatina teve perda de sua função, demonstrou que os

bovinos apresentaram um quadro de hiperplasia do músculo

esquelético mais conhecido como “double muscling”.

Girgenrath et al. [19] fizeram estudos com roedores, anulando

a ação da miostatina, sendo que os dados constatados

foram de que a quantidade de fibras do tipo IIx de contração

rápida, podendo ser chamada também de fibra branca, era

maior do que as fibras do tipo I de contração lenta. Essas

diferenças na distribuição de fibras musculares foram acompanhadas

pelas diferenças na expressão da miosina de cadeia

pesada na sua isoforma.

Durante estudo realizado por Taylor et al. [20] foi observado

que devido a massa muscular representar o balanço entre

a replicação de células musculares, a síntese protéica, a quebra

de proteína muscular e a morte das células foi considerado a

possibilidade de a miostatina inibir o crescimento muscular

afetando um ou mais desses processos.

A relação com patologias

De acordo com Ma et al. [21], o incremento na concentração

de miostatina esta associada na perda de massa muscular

em homens com o vírus da AIDS. O aumento da miostatina

foi reportado também em animais experimentais que foram

expostos a um vôo espacial. Wehling et al. [4] também observaram

uma grande perda de massa muscular em homens

HIV positivos ligados a miostatina.

O aumento na expressão de miostatina foi reportado em

modelos severos de atrofia muscular como imobilizações,

microgravidade e queimaduras em que os glicocorticóides

desempenham uma função importante [22].

A sua inibição ocorre em uma variedade de abordagens

terapêuticas que podem incrementar a massa muscular em

vários tipos de animais que possuem patologias humanas,

incluindo distrofia muscular [11].

Mutações com seres humanos

Em 2004, uma mulher saudável, ex-atleta, deu a luz uma

criança apos uma gravidez normal. A criança tinha uma

aparência extremamente forte, especialmente em suas coxas

e nas partes superiores dos braços. Foram realizados vários

exames para analise de tal acontecimento e, apos as analises,

foi constatada uma inibição na miostatina, sugerindo assim,

fatores iguais, tanto para ratos, bovinos e seres humanos [9-2].

A mutação com o ser humano mostrou grande importância

devido ao sucesso na anulação dos efeitos da miostatina,

sugerindo efeitos benéficos em quadros de patologia em seres

humanos sem efeitos colaterais deletérios, porem, ainda não

se sabe, se a função da miostatina esta apenas na limitação

do crescimento do músculo esquelético, ou se também esta

envolvida com o músculo cardíaco, os adipocitos e o cérebro.

Portanto, as intervenções terapêuticas sobre as funções da

miostatina podem acarretar efeitos colaterais, nestes, ou em

outros aspectos [1,6].

A manipulação da miostatina pode ser benéfica para aplicações

na agricultura, nas doenças musculares como atrofia

ou distrofia muscular entre outras, porem, outro fator preocupante

e o fato de ser utilizada como droga para aumento do

desempenho esportivo, já que existe um grande numero de

modalidades esportivas em que o volume muscular e um fator

crucial, criando, assim, uma nova classe de doping [3,6,23].

A inibição da miostatina

A inibição da atividade da miostatina e um promissor

método terapêutico para restaurar a massa muscular e a força.

Potentes inibidores de miostatina incluindo a folistatina, a

miostatina propeptideo, os anticorpos de miostatina, compostos

químicos e receptores solúveis podem ser benéficos

para o desenvolvimento de medicamentos para o tratamento

de doenças musculares [24, 25].

Conclusão

A miostatina mostrou ter grande importância na limitação

do crescimento muscular, porem, suas funções em

outros aspectos corporais como o coração, ainda esta muito

obscura e necessita ser mais estudada. Ainda faltam muitas

respostas em relação ao ser humano quanto ao bloqueio e ao

mecanismo de funcionamento da miostatina, deve-se fazer

uma analise profunda para saber ate onde e seguro bloqueá-la

e por que fazê-lo.

Outro fator preocupante e o uso de substancias bloqueadoras

de miostatina como droga para melhora no desempenho

e na estética de indivíduos cujo objetivo não seja o de auxiliar

no combate de patologias. Portanto, e de extrema importância

a realização de mais estudos seguros e confiáveis para que seja

feito o uso em seres humanos.

Referências

1. Rodgers BD, Garikipati DK. Clinical, agricultural, and evolutionary

biology of myostatin: A comparative review. Endocrine

Reviews 2008;29:513-34

2. Schuelke M, Wagner KR, Stolz LE, Hubner C, Riebel T, Komen

W et al. Myostatin mutation associated with gross muscle

hypertrophy in a child. N Engl J Med 2004;350: 2682-8.

3. Yamada AK. Hipertrofi a do musculo esqueletico: aspectos

fi siologicos, celulares e moleculares. 6a Mostra Academica

UNIMEP [online]. [citado 2009 Jun 13]. Disponivel em URL:

http://www.unimep.br

4. Wehling M, Cai B, Tidball JG. Modulation of myostatin expression

during modifi ed muscle use. FASEB J 2000;14:103-10.

5. Lee SJ, McPherron AC. Regulation of myostatin activity and

muscle growth. Medical Sciences 2001;98:9306-11.

6. Artioli GG, Hirata RDC, Lancha Junior AH. Gene therapy,

genetic doping and sport: fundaments and implications for the

future. Rev Bras Med Esporte 2007;13:317-21.

7. Carlson CJ, Booth FW, Gordon SE. Skeletal muscle myostatin

m-RNA expression is fi ber-type specifi c and increases during

hindlimb unloading. Am J Physiol 1999;277:601-6.

8. Hill JJ, Qiu Y, Hewick RM, Wolfman NM. Regulation of myostatin

in vivo by growth and diff erentiation factor-associated

serum protein-1: A novel protein with protease inhibitor and

follistatin domains. Mol Endocrinol 2003;17:1144-54.

9. Rios R, Fernandez-Nocelos S, Carneiro I, Arce VM, Devesa J.

Diff erential response to exogenous and endogenous myostatin

in myoblasts suggests that myostatin acts as an autocrine factor

in vivo. Endocrinology 2004;145:2795-803.

10. Hill JJ, Davies MV, Pearson AA, Wang JH, Hewick RM, Wolfman

NM et al. Th e myostatin propeptide and the follistatinrelated

gene are inhibitory binding proteins of myostatin in

normal serum. J Biol Chem 2002;277: 40735-41.

11. Tobin JF, Celeste AJ. Myostatin, a negative regulator of muscle

mass: implications for muscle degenerative diseases. Curr Opin

Pharmacol 2005;5:328-32.

12. Wolfman NM, McPherron AC, Pappano WN, Davies MV,

Song K, Tomkinson KN et al. Activation of latent myostatin

by the BMP-1/tolloid family of metalloproteinases. Medical

Sciences 2003;100:15842-6.

13. Bogdanovich S, Perkins KJ, Krag TOB, Whittemore LA,

Khurana TS. Myostatin propeptide-mediated amelioration of

dystrophic pathophysiology. FASEB J 2005;19:543-9.

14. Zhu X, Hadhazy M, Wehling M, Tidball JG, McNally EM.

Dominant negative myostatin produces hypertrophy without

hyperplasia in muscle. FEBS Lett 2000;474:71-5.

15. Bogdanovich S, Krag TOB, Barton ER, Morris LD, Whittemore

LA, Ahima RS et al. Functional improvement of dystrophic

muscle by myostatin blockade. Nature 2002;420: 418-21.

16. Wagner KR, Liu X, Chang X, Ellen RE. Muscle regeneration

in the prolonged absence of myostatin. Medical Sciences

2005;102:2519-24.

17. Lin J, Arnold HB, Della-Fera LA, Azain MJ, Hartzell DL,

Baile CA. Myostatin knockout in mice increases myogenesis

and decreases adipogenesis. Biochem Biophys Res Commun

2002;291:701-6.

18. Tay GK, Iaschi SPA, Bellinge RHS, Chong FN, Hui J. Th e

development of sequence-based-typing of myostatin (GDF-8)

to identify the double muscling phenotype in the goat. Small

Ruminant Res 2004;52:1-12.

19. Girgenrath S, Song K, Whittemore LA. Loss of myostatin expression

alters fi ber-type distribution and expression of myosin

heavy chain isoforms in slow and fast-type skeletal muscle.

Muscle & Nerve 2004;31:34-40.

20. Taylor WE, Bhasin S, Artaza J, Byhower F, Azam M, Willard

DH et al. Myostatin inhibits cell proliferation and protein synthesis

in C2C12 muscle cells. Am J Physiol Endocrinol Metab

2001;280:221-8.

21. Ma K, Mallidis C, Bahsin S, Mahabadi V, Artaza J, Cadavid

NG et al. Glucocorticoid-induced skeletal muscle atrophy is

associated with upregulation of myostatin gene expression. Am

J Physiol Endocrinol Metab 2003;285:363-71.

22. Gilson H, Schakman O, Combaret L, Lause P, Grobet L, Attaix

D et al. Myostatin gene deletion prevents glucocorticoidinduced

muscle atrophy. Endocrinology 2007;148:452-60.

23. Matsakas A, Diel P. Th e growth factor myostatin, a key regulator

in skeletal muscle growth and homeostasis. Int J Sports Med

2005;26:83-9.

24. Tsuchida K. Th e role of myostatin and bone morphogenetic

proteins in muscular disorders. Expert Opin Biol Th er

2006;6:147-54.

25. Engvall E, Wewer UM. Th e new frontier in muscular dystrophy

research: booster genes. FASEB J 2003;17:1579-84